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Hepatitis B
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Introducción- Hepatitis Viriásicas
Existen multitud de agentes virales
que pueden dar lugar a lesión hepática en la que en el contexto de
una infección diseminada participe el hígado como sería el caso de
las hepatitis en el curso de una mononucleosis infecciosa, una
infección por citomegalovirus (CMV), una rubéola, varicela, etc. Sin
embargo cuando nos referimos a las hepatitis virásicas estamos
hablando de virus que dan lugar a una afectación hepática preferente
o exclusiva y para los que se ha acuñado la denominación de virus
hepatotropos, de los cuales -por el momento- se han identificado
siete y que se denominan: A, B, C, D, E, F y G, cuyas principales
características se recogen en la
tabla I.
El conocimiento de las hepatitis virásicas (HV) es muy antiguo y se
pueden establecer distintas etapas históricas fundamentales:
1. La primera abarca hasta el
siglo XX. Durante cerca de 2.000 años las HV estuvieron
confundidas con el gran grupo de los “síndromes ictéricos”.
Durante este tiempo se puso de manifiesto el carácter “militar”
de esta afección ya que de forma casi constante era una
enfermedad presente en las campañas militares y guerras de todas
las épocas hasta tal punto que su presencia pudo contribuir a
cambiar el curso de la historia.
2. La segunda época se inicia a comienzos del siglo XX al
precisarse los aspectos clínicos y anatomopatológicos de las HV
y al emitirse la hipótesis de su probable etiología viral, la
cual fue confirmada durante la II Guerra Mundial por Mac Callum
en Inglaterra y Voegt en Alemania.
3. En la tercera etapa se confirma la existencia de dos tipos de
hepatitis virásicas, la hepatitis infecciosa o epidémica (IH) y
la hepatitis sérica (SH).
4. La cuarta etapa se inicia con el descubrimiento del antígeno
Australia (HBsAg) descrito por Blumberg junto con otros datos de
gran interés, que abrieron unas extraordinarias perspectivas
respecto al conocimiento de las HV y especialmente de la
Hepatitis B.
5. Una quinta etapa correspondería al asilamiento de nuevos
virus hepatotropos como el virus no-A, no-B que seguidamente se
denominaría virus C; virus D; virus E, F, G y probablemente se
irá avanzando a lo largo del alfabeto en un próximo futuro.
No solo se han hecho extraordinarios
avances en el reconocimiento de agentes etiológicos de las HV.
También se han dado pasos de enorme importancia en lo que respecta a
su prevención y tratamiento. De hecho hoy disponemos de vacunas muy
eficaces contra las hepatitis A y B; de marcadores serológicos que
permiten identificar a portadores de hepatitis B y C y por lo tanto
de evitar su transmisión a través de transfusiones, relaciones
sexuales, etc. así como de tratamiento eficaces en caso de infección
crónica por virus B y C.
Hepatitis B
El virus de la hepatitis B (VHB)
pertenece a la familia de los hepadnavirus. Se trata de un pequeño
virus de 42 nm de diámetro, de forma esférica. La cápsula exterior
constituye lo que clásicamente se denomina “antígeno Australia” y
que se conoce como antígeno de superficie o HbsAg. Se presenta en
forma de partículas tubulares o esféricas y mediante microcopia
electrónica se pueden apreciar tres tipos de partículas:
- partículas redondas de 22 nm de diámetro
- filamentos de 20 nm de diámetro y 600 nm de longitud, ambas
corresponden a material viral en exceso, y
- partículas esféricas, en escarapela, con un tamaño de 42 nm,
llamadas partículas de Dane
Las partículas redondas, los filamentos y la capa externa de la
partícula de Dane corresponden al antígeno de superficie denominado
HbsAg. Sin embargo el centro de la partícula de Dane (core) es
antigenicamente distinto del resto y contiene un antígeno propio
llamado HbcAg. También existe otra partícula antigénica soluble que
es el antígeno e (HbeAg). En el interior del núcelo o core existe
también una molécula de DNA y la enzima DNA-polimerasa (ver
figura 1).
Estos antígenos virales dan lugar a la aparición de una serie de
anticuerpos (ver
tabla II) y su valoración nos permite precisar la situación del
paciente ya que su presencia sigue una determinada cronología.
La prevalencia de la infección por el
VHB varía dependiendo del área geográfica considerada, aunque hay
que reconocer que la Hepatitis B es una de las enfermedades
infecciosas más difundida en el mundo, ya que se calcula que el 5%
de la población del planeta está infectada, lo que supone
aproximadamente unos 300.000.000 de personas. Estas personas
infectadas son los llamados “portadores sanos”. Por otra parte cada
año mueren en el mundo entre 1 y 2 millones de personas como
consecuencia de la Hepatitis B (HB). En relación a la prevalencia se
pueden establecer aréas de endemia alta, intermedia y baja, según el
porcentaje de portadores del VHB (ver
tabla III).
En las áreas de baja endémia, menos del 2% de la población son
portadores del VHB, es decir, son HbsAg (+); en las áreas de endemia
intermedia el porcentaje de HbsAg (+) oscila entre el 2% y 7%,
mientras que en las zonas de endemia elevada el porcentaje de
portadores oscila entre el 8% y 20% (ver
figura 2). Esta diferencia está relacionada con el momento en el
cual se adquiere la infección. De hecho en las zonas de alta
endemicidad, la infección se adquiere precozmente en el periodo
perinatal por transmisión vertical y durante los primeros meses o
años de vida. Sin embargo en los países desarrollados la mayoría de
las infecciones por el VHB se adquieren durante la adolescencia y la
vida adulta, especialmente por parte de personas con comportamientos
de riesgo, como más adelante veremos.
El VHB se transmite por vía
parenteral a través de transfusiones o de productos sanguíneos. Por
otra parte cualquier fluido o secreción corporal puede transmitir el
VHB si contiene sangre o suero en el que esté presente el virus. En
los adolescentes y adultos la transmisión sexual tanto hetero como
homosexual es un mecanismo frecuente de transmisión de la infección
del VHB, actuando como factores de riesgo: la promiscuidad, la
práctica de sexo no seguro, es decir, no protegido (no uso de
preservativos), la coexistencia de enfermedades de transmisión
sexual, la asociación del uso de drogas por vía parenteral, etc.
Una vía de transmisión del VHB de gran interés en Pediatría, es la
transmisión vertical o materno-fetal de una madre con infección
aguda o lo que es más frecuente portadora crónica a su hijo. Esta
transmisión suele producirse en el momento del parto al entrar en
contacto el neonato con sangre y/o secreciones maternas contaminadas
por el VHB. Cuando la madre es HbsAg(+) y HbeAg(+) la probabilidad
de transmisión al neonato es del 65-90%, mientras que cuando la
madre es HbsAg(+) y HbeAg(-) el riesgo de transmisión vertical es
del 5-30%.
Esta transmisión vertical tiene una enorme importancia, ya que el
70-90% de los recién nacidos que se infectan por este mecanismo se
convierten en portadores crónicos de VHB, con la gran transcendencia
que esto supone. Afortunadamente, como posteriormente veremos, hoy
disponemos de estrategias extraordinariamente eficaces para evitar
la transmisión materno-fetal. La lactancia materna no parece
aumentar el riesgo de transmisión vertical del VHB, sobre todo
cuando se instauran las medidas preventivas que más adelante
expondremos.
La transmisión horizontal es la que se produce entre personas que
conviven en el mismo espacio. Se considera que se debe al contacto
de sangre o de fluidos orgánicos contaminados con soluciones de
continuidad de la piel y/o de las mucosas.
La transmisión parenteral, que ya hemos señalado, es conocida desde
antiguo. De hecho clásicamente a la HB se le llamó también hepatitis
sérica (SH) o hepatitis de “jeringuilla”. En la actualidad la
transmisión del VHB a través de transfusiones de sangre y
hemoderivados en muy poco probable por las medidas que se toman en
los Bancos de Sangre, respecto al control de los donantes, control
de la sangre antes de administrarse, etc. Sin embargo la adición a
drogas por vía parenteral es un comportamiento de altísimo riesgo de
infección por el VHB y es una causa frecuente de HB aguda y crónica
en los drogodependientes en los países desarrollados. También la
acupuntura, tatuajes, perforaciones para pendientes, piercing, etc.,
son posibles mecanismos de transmisión de infección por VHB.
El riesgo de desarrollar un estado de portador crónico es
inversamente proporcional con la edad del sujeto, siendo más elevado
cuanto menor sea la edad. De hecho del 70-90% de los lactantes
infectados en el periodo perinatal desarrollarán una infección
crónica por VHB, (ver
figura 3); esta cifra desciende al 25-50% si los niños se
infectan por debajo de los 5 años y solo el 6-10% de adultos
infectados por el VHB se convierten en portadores crónicos de la
infección (ver
figura 4).
Como queda expresado, cuanto menos edad tiene el paciente en el
momento de la infección por el VHB, mayor es la probabilidad de
convertirse en portador crónico, disminuyendo este riesgo a medida
que la infección por el VHB es más tardía (ver
figura 5).
Otros factores que pueden influir en la evolución para convertirse
en portadores son: el sexo: los varones tienen más probabilidades
que las mujeres de hacerse portadores crónicos del VHB y la
ictericia: los pacientes que cursan sin ictericia tienen mayor
riesgo de hacerse portadores crónicos que los que cursan con
ictericia.
La HB puede expresarse clínicamente,
como le ocurría a la Hepatitis A, por una distinta gama de posibles
manifestaciones que van desde las formas asintomáticas, a las formas
sintomáticas incluso a formas fulminantes. En la figura 10 se recoge
el curso evolutivo de la Hepatitis B aguda.
El periodo de incubación de la HB oscila entre 2 y 6 semanas.
Las formas asintomáticas no cursan con ninguna manifestación clínica
y son relativamente frecuentes ya que hay una gran cantidad de
sujetos que muestran datos serológicos de haber superado una
infección por VHB o de ser portadores crónicos del VHB, sin que en
su historia clínica se recojan datos positivos de tal infección.
Las formas sintomáticas cursan con una fase prodrómica con una serie
de manifestaciones tales como cansancio, anorexia, náuseas,
mialgias, manifestaciones cutáneas semejantes a la enfermedad del
suero o con un exantema papulosos de localización acral (síndrome de
Gianotti Crosti) o con una glomerulonefritis que son manifestaciones
derivadas de la presencia de inmunocomplejos en suero. Seguidamente
se asiste a un incremento de las cifras de transaminasas y de los
niveles de bilirrubina sérica, en las formas ictéricas, junto con el
resto de manifestaciones clínicas (coluria, heces hipocólicas, dolor
abdominal, hepatomegalia, etc. Por otra parte la evolución
serológica cursa tal como se recoge en la
figura 6, en los casos de curación con aclaramiento del VHB.
En los individuos que no son capaces de aclarar el VHB se produce la
infección crónica por este virus, que puede seguir dos patrones
fundamentales: 1) una enfermedad hepática crónica con elevación de
la cifra de transaminasas y anomalías histológicas hepáticas en
forma de hepatitis crónica persistente o de hepatitis crónica activa
y 2) un estado de portador asintomático con normalidad de las
enzimas hepáticas y de la biopsia pero con posibilidad como los
anteriores de transmitir la infección por el VHB.
Como ocurría en la Hepatitis A un pequeño porcentaje de casos pueden
cursar con una hepatitis fulminante y también la evolución de la
infección por el VHB va a ser edad-dependiente. En el periodo
perinatal la infección sintomática por el VHB es rara. Si existe
exposición como ocurre cuando la madre es portadora y se produce la
transmisión vertical del VHB, el neonato desarrolla infección
crónica en el 90-95% de los casos si no se hace la oportuna
profilaxis en el momento del nacimiento (gammaglobulina específica y
primera dosis de vacuna contra el VHB, que se repite al mes y a los
6 meses). La mayor parte de estos neonatos se convierten en
portadores asintomáticos. Después del periodo neonatal y hasta los 5
años de vida el riesgo de infección crónica por VHB es
aproximadamente del 30% tras contraer la Hepatitis B, mientras que
en los niños mayorcitos y adultos la mayoría de los infectados por
el VHB, aclaran el virus, superan la infección y solo un 3-5% se
convierten en portadores crónicos (ver
figura 7).
El diagnóstico de Hepatitis B aguda
no se puede establecer basándose en criterios clínicos, sino que es
necesario la identificación de marcadores serológicos específicos (ver
tabla II). El primer marcador en aparecer en el suero, en el
caso de infección por VHB, es el HBsAg, su presencia indica
infección activa y precede a las manifestaciones clínicas y
bioquímicas de la hepatitis. Los pacientes que se curan de una
Hepatitis B generan anticuerpos contra el HBsAg (anti-HBsAg) lo cual
traduce el desarrollo de inmunidad frente al VHB. Estos anticuerpos
que ya se detectan durante la fase sintomática de la enfermedad
alcanzan su pico máximo unos meses más tarde. Suele haber un periodo
ventana entre la desaparición del HBsAg y la presencia de los anti-HBsAg.
Durante este periodo ventana, la infección por VHB también puede
detectarse mediante la determinación de los anticuerpos anticore (anti-HBc).
Anticuerpos IgM frente al HBcAg (IgM-anti HBc) ya son detectados al
inicio de las manifestaciones clínico-bioquímicas de la Hepatitis B,
alcanzan su máximo nivel coincidiendo con la desaparición del HBsAg
y dejan de detectarse cuando aparecen los anti-HBs.
Los anticuerpos IgG frente al HBcAg (anti-HbcAg) también aparecen al
inicio de las manifestaciones clínico-bioquímicas de la enfermedad y
pueden persistir durante años si la replicación viríca continúa,
como es el caso de las evoluciones crónicas. Debemos recordar que el
antígeno core del VHB no es detectable en el suero sino en el tejido
hepático.
La presencia del antígeno e (HBeAg) está relacionada con la
existencia de partículas víricas completas en la circulación y es un
marcador de infectividad que potencia la posibilidad de transmisión
de la infección. Cuando aparecen los anticuerpos anti-e (anti-HBe),
el HBeAg desaparece de la sangre. Otros marcador de replicación
viral es el ADN-VHB, que cursa y evoluciona de forma casi paralela
con el HBeAg (ver
figura 8).
Cuando la evolución de la Hepatitis B no es hacia la curación, con
el aclaramiento total del VHB, se asiste a la infección crónica con
evidencia clínica de hepatitis y persistencia del HBsAg durante más
de seis meses. Se confirma mediante la documentación de la
replicación viral a través de la presencia del antígeno e y del ADN-VHB
en suero, en ausencia de anticuerpos frente al HbsAg (anti-HBsAg).
En este caso la evolución de marcadores es la que se recoge en la
figura 9.
Los pacientes con daño hepático crónico por VHB pueden encuadrarse,
dependiendo de las lesiones histológicas que presenten, como
hepatitis crónica persistente o como hepatitis crónica activa. En la
hepatitis crónica persistente la inflamación esta limitada al área
del espacio porta. La hepatitis crónica activa muestra un cuadro
histológico más agresivo con células inflamatorias en el espacio
periportal y/o presencia de “piecemeal” necrosis (ver
figura 10 y
figura 11).
Debemos considerar que la Hepatitis B crónica, no es un cuadro
estático sino dinámico y evolutivo, que puede progresar hacia una
hepatopatía crónica en el sentido de una cirrosis post-hepatitis o
de un hepatocarcinoma, o incluso aunque menos habitualmente, puede
ocurrir una mejoría espontánea.
La infección persistente sin evidencia de daño hepático define a lo
que se conoce como estado de portador. Muchas veces el conocimiento
de esta situación es puramente accidental ya que estos pacientes no
tienen historia previa relevante ni manifestaciones clínicas ni
bioquímicas de la enfermedad y solo el estudio de marcadores con la
presencia del HBsAg permite detectar su situación de portadores
sanos de infección por el VHB. Este estado debe conocerse no solo
para hacer un seguimiento de estos pacientes sino también para
evitar que transmitan la infección en su entorno familiar, a través
de relaciones sexuales o como donantes de sangre.
Respecto al tratamiento no existe una terapia específica
frente a la Hepatitis aguda por VHB. El paciente debe ser
hospitalizado en caso de fallo hepático agudo con coagulopatía, para
su constante valoración clínico-biológica y para evaluar en caso
necesario terapias más agresivas incluso el transplante hepático.
Respecto a las formas crónicas de Hepatitis B hoy se recurre a la
administración de interferon alfa-2b exógeno que desde 1992 está
aprobado por la Food and Drug Administration en adultos. También ha
sido propuesta la administración de Lamivudina (3TC), un análogo de
los nucleósidos, que es capaz de inhibir la replicación tanto del
VIH como del VHB. Prácticamente en el 100% de los enfermos tratados,
el DNA-VHB se hace indetectable y la biopsia hepática sufre una
evidente mejoría.
En la
tabla IV se recogen las principales características del VHB.
Dada la gran difusión de la infección por el VHB en el mundo, la
medida más eficaz para su control radica en su profilaxis mediante
la vacunación. Las vacunas iniciales o de primera generación contra
el VHB se obtuvieron mediante inactivación del virus presente el
plasma de portadores del HBsAg, por lo que se denominaron vacunas
plasmáticas. En la actualidad estas vacunas están en desuso en
nuestro medio. Hoy utilizamos vacunas de segunda generación
obtenidas por recombinación genética, clonando los genes que
codifican la síntesis del HBsAg, por lo que se denominan vacunas
recombinantes. En la
tabla V, se recogen las vacunas contra la Hepatitis B,
exclusivamente, disponibles en España. También existen otras vacunas
combinadas de Hepatitis B que incluyen otros antígenos como por
ejemplo: Vacuna HB + DTPe (Tritanrix-Hep B); Vacuna HB+DTPa (Infanrix
Hep B); Vacuna HB + HH (Twinrix); Vacunas pentavalentes (DTPa/HB/VPI)
y vacunas hexavalentes (DTPa/HB/Hib/VPI).
Las pautas de vacunación contra la
Hepatitis B van a depender de la edad del individuo y de su
situación concreta.
- En los recién nacidos hijos de
madres portadoras del VHB, es decir HBsAg positivas, se
administrará, ya en la sala de partos, o en las primeras 12
horas de vida, una inyección de inmunoglobulina específica
frente al VHB (IGHB) de 0,5 mL, por vía IM, y en zona distinta
la primera dosis de la vacuna anti-VHB, repitiendo la segunda
dosis al mes de vida y la tercera dosis a los seis meses.
- En los recién nacidos hijos de madres no portadoras del VHB no
se administrará la IGHB y se pondrán las tres dosis de vacuna al
nacimiento, a los 2 y a los 6 meses o bien al 2°; 4° y 6° mes de
vida
- A los niños hasta los 15 años que necesiten vacunarse, se
administrará la vacuna infantil contra el VHB, dando la primera
dosis en el momento que se decida su aplicación, la 2a al cabo
de 1 mes y al 3a que se pondrá a los 6 meses de la primera
dosis.
- En adolescentes y adultos, se aconseja la misma pauta, pero
utilizando la vacuna para adultos, que lleva el doble de dosis
tanto en la vacuna Engerix B como la Recombivax HB.
Las vacunas disponibles contra el VHB
se administran por vía intramuscular en la región anterolateral del
muslo, en el vasto externo, en recién nacidos y lactantes. En niños
mayores, adolescentes y adultos se aplicará en el deltoides. No se
debe administrar esta vacuna en la región glútea ya que aplicada en
esta zona tiene una menor antigenicidad y genera una respuesta de
anticuerpos más pobre. Se trata de una vacuna segura y eficaz con
una escasa reactogenicidad, con una excelente inmunogenicidad cuando
se administra de forma correcta y completa y que es compatible con
el resto de las vacunas, lo que permite su administración combinada
con otros antígenos.
En la
tabla VI se recogen los grupos de alto riesgo donde está
indicada la administración de la vacuna anti-VHB.
Respecto a la duración de la protección que confiere la vacuna
contra el VHB, tras completar el protocolo de tres dosis propuesto,
no está definitivamente establecida ya que depende de múltiples
factores. Convencionalmente se ha establecido que el nivel de
protección se sitúa en un título de AC-antiHBs mayor o igual a 10
mUI/mL, por lo que debería recomendarse una dosis de recuerdo cuando
el nivel cayera por debajo de este límite.
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